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细胞治疗
    发布时间: 2020-04-13 17:45    

以制备技术命名,是用细胞因子和/或单克隆抗体活化的淋巴细胞。临床上应用的LAK、CIK,都是以来自外周血或脐血的单个核细胞为刺激细胞,用IL21、IL22、IFNs、TNF等细胞因子和抗CD3单克隆抗体为刺激物,这样的培养体系可以对NKs和T细胞进行扩增和增强其杀伤活性;这种类型的细胞杀伤何种类型的靶细胞是由其活化前的谱系限制。新的发展方向是要制备特异性的细胞毒性T细胞(CTL)和具有同种异体反应能力的NKs。


人们的共识:治疗疾病的最好方法是,利用活组织重建和更新疾病及老化的组织。



现代医学中缺少这种治疗方法,多用是对抗治疗,细胞有长期的效果,能释放自身的愈合和再生能力,能使衰老的细胞年轻化,世界各国的君王、主席、明星等几百万人正在接受治疗。


采用刺激剂,诱发细胞的再生和愈合能力,并称:细胞治疗生态能量养生法(饮食、药物、锻炼、有规则性生活、养生、理疗等)如:电器钛、托玛琳。


美国国家临床协会统计有450多种化学物质为致癌物质。美国纽约斯隆克德证实:人体内,每人每天能产生100~200个癌细胞,诺贝尔奖获得者奥宝林证实:"人的体内有一整体免疫和监视系统,密切注视着体内细胞突变和畸变,以做出应激反应。"


1.细胞的生物观点(移植中的排斥反应)


2.细胞的转型材料,树突状细胞作为免疫细胞应用在免疫治疗中。


3.细胞的药物输送与组织工程的融合。


细胞本身可作为药物输送媒介,如:红血球很容易将药物输送人体内,称为"细胞片技术"


细胞分类:


1.细胞代替治疗(成纤维c、软骨c、真皮c、色素c、角质岛c成骨c骨骼肌c巨噬c肾上皮c膀胱c肝c放射T)


2.细胞刺激治疗(细胞再生和再生医学)


3.细胞养生疗法


心肌梗死、心衰、糖尿病,下肢静脉淤血性溃疡,烧伤,脱发,椎间盘变性,肾衰,肝衰,膀胱修复,皮肤年轻化,瘢痕等。


细胞作为一个独立的生命体,它具有很强的生命力、增殖分化能力和功能的可塑性能力。细胞疗法治疗疾病的机理主要分为两大类:一是细胞的直接作用, 直接运用其特定的生物活性修复受损伤的组织和器官;或起到特异性/非特异性杀伤作用;二是细胞的间接作用,如分泌相关的因子或活性分子来调节患者自身细胞的增殖和功能活动。


随着社会的进步,科技的蓬勃发展,人类对生命质量和预期寿命也有了更高的期望。拥有一个健康、幸福、快乐的生命周期是每一个人的梦想。但如同肿瘤等顽疾,传统的治疗手段已经进入了平台期,所带来的副作用也让很多的患者痛苦不堪。


细胞治疗是近几年兴起的疾病治疗新技术,是指利用某些具有特定功能的细胞的特性,采用生物工程方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后,使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效,从而达到治疗疾病的目的。


细胞治疗以其良好的疗效,副作用小,更个体化、个性化等独特的优势,为一些难治性疾病的治疗,提供了一种选择,有时甚至是最后的选择。在当前和今后很长的历史阶段,细胞治疗都将在临床治疗中担当重要的角色,二十一世纪将是细胞治疗发挥重要作用的时代。


1999年美国《科学》 (Science)杂志公布的年度十大科学成果中,《干细胞研究的新发现》名列榜首,并于2000年入选二十一世纪世界十大科学成果。干细胞研究在短短几年


治疗性的细胞包括:NK、γδT、CD3AK、DC-CIK等,其疗效、特异性、整体有效率、副作用反应等方面的情况逐步改善。细胞因子或单克隆抗体活化的免疫细胞,树突状抗原呈递细胞,成体组织间充质细胞,血液-淋巴干细胞,人工诱导的多能干细胞等。


NK细胞


NK细胞即自然杀伤细胞,它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态,一旦被激活,它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分,是肿瘤细胞免疫的基础。


由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子,而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。


①、NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞,可直接识别、杀死癌细胞,抑制肿瘤的生长及扩散;


②、NK 细胞会通过其分泌的因子抑制肿瘤附近新血管的增生,限制肿瘤生长;


③、NK 细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统,间接提高患者之生活品质;


④、NK 细胞会分泌多种细胞因子,减少患者疼痛,间接提升生活品质;


⑤、NK 细胞治疗无副作用。


γδT细胞


γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞,主要分布于皮肤和黏膜组


织,一般不超过T细胞总数的5%,γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线,在抗肿瘤免疫中具有重要的作用,具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。


γδT细胞特点


①、γδT细胞能够与多种免疫细胞发生作用,参加抗肿瘤免疫应答。


②、γδT细胞能够在肿瘤发生的早期阶段迅速引起有效的抗肿瘤免疫应答


③、γδT细胞在抗肿瘤免疫过程中具有重要的保护作用。


④、γδT能够利用细胞毒效应杀伤肿瘤细胞,防止肿瘤的发生发展


⑤、γδT细胞能够分泌相关因子使活化的淋巴细胞、抗原递呈细胞、中性粒细胞募集到特定位置,产生效应,其诱导产生的趋化因子能够放大肿瘤信号。


⑥、能分泌穿孔素,诱导肿瘤细胞凋亡


由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布,使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一,与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障,在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。


CD3AK细胞免疫治疗


CD3AK(Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells)是抗CD3单克隆抗体和IL-2共同激活的杀伤细胞,具有强体外增殖能力、高效细胞毒活性。是继LAK、TIL细胞后又一具有杀伤肿瘤作用的免疫活性细胞,与LAK细胞及TIL细胞相比较,CD3AK细胞具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力强和体内外抗肿瘤效果显著等优点,有报道称其增殖能力及抗肿瘤细胞毒活性均显著优于LAK细胞。


根据现有的实验结果证实。CD3AK细胞可能通过两种方式杀伤肿瘤细胞。


(1)直接杀伤作用:CD3AK细胞通过靶细胞受体,或不同于TCR复合体的识别机构,识别靶细胞。并与其结合,CD3AK与靶细胞的结合。启动细胞溶解反应,释放一些细胞毒颗粒或因子,从而溶解靶细胞;


(2)间接杀伤作用:CD3AK细胞除自身直接溶解靶细胞外,还能分泌IL-2,肿瘤坏死因子(TNF),γ-干扰素(γ-TFN)等多种细胞因子对肿瘤细胞产生间接杀伤作用,此类因子对肿瘤细胞均有直接的细胞毒活性或抑制作用。


CD3AK和LAK细胞一样具有广谱的非MHC限制的杀伤肿瘤细胞的作用,但两者的杀瘤谱有所不同.CD3AK细胞有比LAK细胞和TIL细胞更强的扩增及抗肿瘤能力,体外抗肿瘤能力比常规LAK高6~20倍,对NK细胞敏感和LAK细胞敏感的肿瘤细胞,如K562。YAC一1,Raji,P805等均有不同程度的杀伤效应。


CD3AK细胞能够有选择地直接或间接杀伤肿瘤细胞,但对自体或舁体转化的淋巴细胞。对正常组织细胞没有杀伤活性。因此就CD3AK细胞而言。对人体没有毒副作用。


CIK细胞免疫治疗


继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、浸润肿瘤淋巴细胞(TIL)、及CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)后,细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK)的杀瘤作用日益受到重视。CIK细胞最早是1991年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf等首次报道。他们发现在多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、白介素-1和白介素-2)作用下,外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增值成为肿瘤杀伤细胞。


细胞因子诱导的杀伤(CIK) 细胞是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞。它具有增殖能力强、杀瘤活性高和杀瘤谱广、临床应用不良反应小的特点。是肿瘤过继兔疫治疗中更为有效的杀瘤效应细胞。


作为一种新型的免疫活性细胞,CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞,具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC)限制性杀瘤的优点,CD3+、CD56+、T淋巴细胞是CIK群体中主要效应细胞,与其他过继性免疫治疗细胞相比,具有增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广等优点。


DC+CIK细胞免疫治疗


DC+CIK(或DC/CIK)是指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killers,CIK)是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞,能在体外被诱导并大量增殖。树突状细胞(dendritic cell,DC)是有效的专职抗原提呈细胞,成熟的DC可以通过Ⅱ型组织相容性抗原(MHC-Ⅱ)等途径提呈肿瘤抗原,有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分,两者联合可确保高效的免疫反应。


将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟,更能促进ClK的增殖,并加强其抗肿瘤活性。DC细胞是机体免疫应答的始动者,能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应;CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶,所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合(即DC-CIK细胞)能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。在CIK细胞免疫治疗的基础上,进一步提高了治疗的特异性和有效性。


DC+CIK细胞免疫治疗技术优势


1、各种免疫原性强的肿瘤患者(包括和黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系统恶性疾病患者;


2、原发灶祛除后(手术、放疗),可应用细胞免疫治疗预防复发和转移;


3、肿瘤广泛转移,无法进行手术者,可以与化疗配合使用;在化疗间歇期应用细胞免疫治疗可以尽快恢复机体受损的免疫功能,与某些化疗药物联合应用还可同时增加化疗与免疫治疗的效果。某些免疫细胞如NK细胞和T细胞等对产生耐药基因的肿瘤细胞仍有杀伤作用。


4、对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者;部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤病人进行细胞免疫治疗可以提高病人的免疫功能,改善生命质量,延长带瘤生存期;部分病人通过大剂量综合性细胞免疫治疗可明显减少肿瘤的体积,争取手术或其他治疗机会,少数晚期肿瘤病人通过细胞免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。


细胞因子或单克隆抗体活化的免疫细胞


以制备技术命名,是用细胞因子和/或单克隆抗体活化的淋巴细胞。临床上应用的LAK、CIK,都是以来自外周血或脐血的单个核细胞为刺激细胞,用IL21、IL22、IFNs、TNF等细胞因子和抗CD3单克隆抗体为刺激物,这样的培养体系可以对NKs和T细胞进行扩增和增强其杀伤活性;这种类型的细胞杀伤何种类型的靶细胞是由其活化前的谱系限制。新的发展方向是要制备特异性的细胞毒性T细胞(CTL)和具有同种异体反应能力的NKs。


树突状细胞(dendritic cell,DC)


以其形状命名,是个异质性的群体,粗略的分为髓系细胞样(又称常见型)和浆细胞样,其表形和功能与其所处的部位和与之反应的细胞有关。应用的DC主要从骨髓组织、血液中分离出,培养体系中包含有GM2CSF、IL24、TNF等。DC具有很强的捕获抗原、呈递抗原的能力和分泌能力,主要功能是调节免疫反应,在抗感染、抗肿瘤、自身免疫性疾病治疗和移植免疫耐受方面具有重要的作用。多是应用整体成分作为抗原递呈细胞,难以控制其为正性的抗原递呈效应或负性的抗原递呈效应。新的方向应该是根据不同的治疗目的,分选出不同的功能亚型,进行抗原负载和扩增,以求DCs治疗的可控性和有效性。


人工诱导的多能干细胞( induced pluripotent stem cell, iPS细胞)


是以制备技术名命,是采用不同的方法把成体干细胞诱导成具有干细胞特性的功能细胞。来源于小鼠皮肤的iPS成功治疗镰状细胞性贫血,显示出这项技术可以突破干细胞治疗中的伦理学和种子细胞来源的限制。要投入应用需要解决下述关键问题:一是诱导技术;二是功能的保持;三是长生命期;四是遗传的稳定性等。


血液-淋巴干细胞


是功能命名,是指能生成血细胞和淋巴细胞的干细胞。可以从骨髓组织中,新生儿的脐血中,用造血生长因子动员的外周血中获得。血液-淋巴干细胞有两种功能,一是重建造血功能,二是重建免疫功能。是治疗造血功能衰竭,免疫缺陷,恶性血液病(白血病等) ,遗传性血液病(血红蛋白病等)最有效的方法,血液-淋巴干细胞治疗是细胞治疗的典范。在异基因血液-淋巴干细胞移植中,需要继续研究2个问题:一是降低移植物抗宿主病(尤其慢性型):二是提升移植抗恶性疾病效应(GVL/GVT)。


成体组织间充质细胞


是以存在部位命名,是存在于成体组织和器官间质中的一种细胞。它具有向多种组织和器官的功能性细胞分化的潜能,又称为间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs) ,主要从骨髓组织和器官组织中获得。目前有二个方面应用,一是用来修复组织和器官的损伤,二是用来制作人工组织和器官的种子细胞。需要解决的关键问题有三个:一是如何获得充分量的MSCs;二是如何控制它的增殖和分化的协调;三是如何保持它的长生命期。